Questi i temi al centro dell’incontro “cROSs tALK – Percorsi e prospettive nella gestione del NSCLC ALK+ e ROS1” che riunisce oggi e domani a Roma i principali esperti nazionali di oncologia polmonare per discutere delle più recenti innovazioni in questo campo. La novità principale riguarda crizotinib, primo inibitore orale mirato al recettore della tirosin chinasi, che ha come bersaglio la proteina derivata dal riarrangiamento del gene ALK (Anaplastic Lymphome Kinase): già disponibile in Italia per il trattamento di seconda linea, l’AIFA ha recentemente autorizzato la rimborsabilità di crizotinib anche per il trattamento di prima linea in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK positivo in stadio avanzato. Questa approvazione si basa sui risultati di uno studio clinico di confronto che ha mostrato la superiorità di crizotinib rispetto alla chemioterapia sia in termini di efficacia che di miglioramento della qualità di vita dei pazienti.
«La disponibilità anche in Italia di crizotinib in prima linea permette di avviare sin dall’inizio un trattamento precisamente mirato al bersaglio molecolare che caratterizza la malattia, in questo caso ALK, ottenendo il massimo risultato oggi possibile – dichiara il Prof. Lucio Crinò, Oncologo presso l’Istituto Scientifico Oncologico Romagnolo IRCCS di Meldola e Professore Straordinario di Oncologia all’Università degli Studi di Perugia – i risultati dello studio PROFILE 1014 dimostrano, infatti, che crizotinib, rispetto alla miglior chemioterapia a base di platino, riduce il rischio di progressione di malattia in oltre il 55% dei pazienti trattati, con una risposta del 74% contro il 45% della chemioterapia».
Le evidenze dello studio di fase III PROFILE 1014 – studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto – dimostrano per la prima volta che crizotinib è superiore ai regimi di chemioterapia standard nel prolungare la sopravvivenza senza progressione di malattia nel trattamento di prima linea per i pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo. «Inoltre crizotinib ha dimostrato un profilo di tollerabilità migliore rispetto alla chemioterapia, quindi con minori effetti collaterali e una maggiore durata di risposta, assicurando ai pazienti una qualità di vita nettamente migliore – prosegue Lucio Crinò – a questo si aggiunge il vantaggio della somministrazione per via orale, a differenza della chemioterapia che si assume generalmente per via endovenosa».
Perché si possa trarre il massimo beneficio dalla medicina personalizzata, basata sulla caratterizzazione molecolare del tumore, è indispensabile assicurare ai pazienti una diagnosi che sia il più possibile accurata e tempestiva. Un ruolo fondamentale lo giocano in questo senso i test molecolari, gli unici in grado di identificare l’alterazione genetica specifica coinvolta nella crescita del tumore. «È fondamentale sapere quali pazienti potrebbero avere determinate alterazioni geniche e, per coloro che presentano una maggiore probabilità, utilizzare i protocolli diagnostici più precisi ed accurati – afferma il Prof. Antonio Marchetti, Direttore del Centro di Medicina Molecolare Predittiva dell’Università degli Studi di Chieti-Pescara e dell’UOC di Anatomia Patologica all’Ospedale S.S. Annunziata di Chieti – il riarrangiamento del gene ALK, ad esempio, è presente nel 3-5% dei pazienti con cancro del polmone, ma le percentuali dell’alterazione genetica aumentano in certe sottopopolazioni come nel caso dei pazienti più giovani (sotto i 50 anni) e non fumatori, per i quali si arriva ad una frequenza del 20-25%. Non sono state riportate invece differenze di incidenza tra i due sessi».
Sebbene sia ampiamente condivisa tra la comunità scientifica l’importanza dei test molecolari per la migliore gestione dei tumori del polmone, l’accesso a questi esami è ancora oggi insufficiente e non garantito in maniera uniforme a tutti i pazienti sul territorio nazionale. Le cause possono essere rintracciate in molteplici fattori, dai problemi organizzativi, che influiscono sui tempi entro i quali i campioni biologici arrivano all’anatomo-patologo per la diagnosi, con conseguente ritardo della diagnosi stessa e impossibilità di instaurare tempestivamente la terapia più appropriata, alle difficoltà tecniche di esecuzione dei test, fino alla mancanza di percorsi diagnostico-terapeutico-assistenziali (PDTA) strutturati.
«Per garantire l’accesso dei pazienti ai test bio-molecolari richiesti per l’utilizzo in clinica di farmaci a bersaglio molecolare già registrati dall’AIFA, l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e la Società Italiana di Anatomia Patologica (SIAPEC-IAP), da circa 10 anni, sono impegnate nella formazione, nella produzione di raccomandazioni cliniche e metodologiche e in programmi di controlli periodici di qualità dei laboratori a livello nazionale per ottenere test validati e effettuati con tempistiche e metodologia adeguate – dichiara il Prof. Carmine Pinto, Presidente Nazionale AIOM – in alcune aree del nostro Paese permangono purtroppo criticità di tipo organizzativo e di tipo tecnico, dovute principalmente all’assenza di Reti oncologiche regionali funzionanti e di PDTA strutturati, che assicurino in tempi certi e con adeguata qualità le risultanze richieste, da cui chiaramente deriva una difficoltà di accesso a farmaci target, come nel caso degli ALK-inibitori».
Molti passi avanti sono stati compiuti dalla ricerca nello sviluppo di terapie target sempre più efficaci, ma ancora molto deve essere fatto in Italia per garantire a tutti i pazienti un accesso precoce ai test molecolari, indispensabili per identificare il trattamento più appropriato ed efficace.
Pro Format Comunicazione
Scheda Tumore del polmone
Il cancro polmonare si distingue in due principali tipi:il carcinoma polmonare non a piccole cellule, o NSCLC (non-small cell lung cancer) che rappresenta l’85%-90% di tutti i casi di tumore del polmone e include vari sottotipi quali carcinoma a cellule squamose, adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule;1
il carcinoma polmonare a piccole cellule, o SCLC (small cell lung cancer) che rappresenta il 10-15% circa di tutti i tumori polmonari ed è più aggressivo con una tendenza maggiore a metastatizzare già nelle fasi precoci di malattia.1
Il tumore del polmone si differenzia in base alle caratteristiche istopatologiche. La stadiazione del tumore del polmone viene valutata considerando prima di tutto l’estensione della malattia:
stadio I, tumore non diffuso, piccolo, resecabile con la chirurgia;
stadio II, tumore diffuso a linfonodi e tessuti circostanti, operabile;
stadio III, tumore diffuso a torace, linfonodi mediastinici o collo, non operabile;
stadio IV, tumore metastatico.
Epidemiologia
Il tumore del polmone è una delle neoplasie più comuni nel mondo, con oltre 1.350.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno2 ed è la principale causa di morte per cancro con più di 1.180.000 decessi ogni anno. È in costante crescita nei Paesi emergenti quali Cina, India e Brasile. Negli Stati Uniti le nuove diagnosi sono circa 200.000 l’anno, in Europa 350.000, in Italia per il 2015 sono state 41.000.3
L’età di insorgenza generalmente è tra i 55 e i 75 anni, anche se si riscontrano sempre di più nuovi casi in giovani adulti di 40-50 anni.
La percentuale di sopravvivenza a seguito di una diagnosi di tumore del polmone è inferiore a quella di altre neoplasie dal momento che difficilmente questo cancro viene individuato in fase iniziale: a 5 anni sopravvive circa il 14% dei pazienti.
Fattori di rischio
Fumo: l’80% dei casi di tumore polmonare è associato a tabagismo; il fumo passivo aumenta del 20% le probabilità di sviluppare un tumore del polmone nei coniugi fumatori.4
Inquinamento atmosferico, urbano e domestico (radon, asbesto, arsenico nelle acque potabili, additivi alimentari, combustione di carbone e legno): collegato con un aumento del rischio di tumore polmonare.5
Familiarità: casi di tumore del polmone nei parenti prossimi.
Sintomatologia
Quasi mai il tumore del polmone viene individuato in tempo a causa del modo in cui la malattia si presenta. I segni e i sintomi a volte non compaiono, altre volte sono talmente aspecifici e subdoli da confondersi con altre patologie (influenza, raucedine, bronchite, frequenti nei fumatori) e spesso si manifestano quando la neoplasia è ormai in stato avanzato. Possono essere considerati segnali d’allarme:
tosse, che non passa;
emoftoe, catarro con striature di sangue rosso vivo;
dolore al petto;
dispnea, fiato corto anche per sforzi minimi;
raucedine;
perdita di peso;
debolezza.
Diagnosi
Due persone su tre con diagnosi di carcinoma polmonare hanno oltre 65 anni; meno del 2% sono i casi giovanili.1 In genere si arriva all’accertamento diagnostico attraverso un controllo occasionale o perché il tumore si è esteso e inizia a dare segni della sua presenza. La prima indagine è la radiografia toracica seguita da un’analisi dell’espettorato. Seguono la broncoscopia (esame piuttosto invasivo), la TAC con mezzo di contrasto e un’eventuale PET con mezzo di contrasto marcato con radioisotopo. A seconda della stadiazione della malattia si può effettuare una scintigrafia ossea e una RMN cerebrale. È fondamentale identificare dall’inizio le caratteristiche molecolari del tumore per orientare la scelta delle diverse opzioni terapeutiche.
Le mutazioni ALK e ROS1
Le stime attuali riportano che la proteina di fusione EML4-ALK è presente approssimativamente nel 3–5% dei NSCLC, stima che dipende dalla popolazione studiata e dalle metodiche di identificazione usate6.
Una più alta prevalenza della fusione EML4–ALK è rilevata nei pazienti che presentano le seguenti caratteristiche:7,8
Adenocarcinoma
Non/deboli fumatori
Età più giovane rispetto ai NSCLC ALK-
La proteina di fusione chiamata EML4-ALK deriva da una mutazione del gene ALK che comporta la traslocazione, ovvero lo spostamento di tale gene accanto ad un altro e successiva fusione dei due. La presenza della proteina di fusione EML4-ALK favorisce la crescita tumorale e la metastatizzazione delle cellule neoplastiche.
Un altro gene che può mutare o combinarsi con altri geni è detto ROS1. Anche per questo gene, la normale funzione nell’uomo è ancora oggetto di studio. Si tratta di un gene localizzato sul cromosoma 6 il cui prodotto oncogenico è un recettore transmembrana ad attività tirosin chinasica, e il suo riarrangiamento si trova approssimativamente nell’1% dei casi di NSCLC ed è mutualmente esclusivo per gli altri riarrangiamenti già noti.
Dei circa 1,5 milioni di nuovi casi di NSCLC ogni anno nel mondo, approssimativamente 15.000 possono essere causati da fusioni oncogeniche ROS1.9,10,11
Terapie
Ogni tipo di tumore polmonare è gestito con un diverso trattamento. In generale, nel tumore a piccole cellule SCLC, l’approccio standard prevede cicli di chemioterapia e radioterapia, raramente si opera; nel tumore non a piccole cellule NSCLC, invece, la chirurgia resta il principale standard di cura quando possibile.
Se il tumore è in fase iniziale si procede con la chirurgia e la chemioterapia spesso associata alla radioterapia. Quando il tumore è in fase avanzata o metastatica si procede con le terapie farmacologiche, come la chemioterapia, le terapie target e l’immunoterapia.
La terapia target, mirata nei confronti di una specifica alterazione genetica, rappresenta oggi la frontiera più avanzata nello sviluppo della medicina personalizzata. I vantaggi rispetto alle terapie tradizionali sono notevoli in quanto non solo aumenta l’efficacia della terapia ma migliora sensibilmente anche la qualità di vita dei pazienti.
Riferimenti – Bigbliografia
1 American Cancer Society. (2013, July) Lung Cancer non-small cell. Estratto il 28 ottobre 2013 da http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-what-is-non-small-cell-lung-cancer
2 Parkin DM. Global lung cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin (2005). 55. 74-108
3 AIOM AIRTUM 2015
4 Dobson R. Brit Med J 2004; 10: 328-70.
5 WHO World Cancer Report 2008. Edited by Peter Boyle and Bernard Levin. Lung cancer. Chapter 5.10
6 Garber K. J Natl Cancer Inst 2010;102:672–5
7 Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res 2009;15:5216–23
8 Varella-Garcia M, et al. J Thorac Oncol 2011;6(6 Suppl 2)
9 American Cancer Society. Detailed Guide: What is Lung Cancer – Non-Small Cell? Available at: http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-what-is-non-small-cell-lung-cancer. Accessed March 16, 2015.
10 Gainor JF, Shaw AT. Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist. 2013;18:865-75.
11 World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Accessed September 21, 2016.
a cura di Nico Baratta
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