La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica e invalidante del sistema nervoso centrale (SNC) le cui precise cause e la patogenesi rimangono sconosciute. La nozione che la SM sia una malattia infiammatoria è in gran parte basata su un modello artificiale di demielinizzazione indotta sperimentalmente dopo sensibilizzazione alla proteina basica della mielina (encefalomielite autoimmune sperimentale o EAE). La somiglianza superficiale tra SM e EAE ha puntellato la ricerca passata e presente e gli sviluppi terapeutici nella SM da oltre 60 anni, ma è ancora da raggiungere l’obiettivo terapeutico di limitare la disabilità a lungo termine. L’introduzione del beta-interferone nella terapia per la SM è stato salutato come un grande successo dell’ipotesi immuno-infiammatoria ed il trattamento ha dimostrato di ridurre i tassi di recidiva e di arrestare i cambiamenti di risonanza magnetica nella sostanza bianca associata alla demielinizzazione. Venti anni dopo, è evidente che il beta-interferone non è stato associato con una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con SM recidivante-remittente (Shirani e altri, 2012). Inoltre, il beta-interferone e i farmaci immunomodulatori sono inefficaci nella SM primariamente e secondariamente progressiva, dove la progressione della disabilità è indipendente dalle recidive, il modello biologico di infiammazione.
Nonostante ampi e spesso laboriosi tentativi nel corso degli anni, non un solo antigene o anticorpo si è dimostrato essere un candidato per l’immunopatogenesi cellulo-mediata o umorale nella SM. L’inferenza razionale, chiaramente, deve essere che le modeste alterazioni infiammatorie nelle lesioni demielinizzanti sono secondarie al danno tissutale da un processo neurodegenerativo primario. Questo punto di vista sarebbe supportato dall’osservazione patologica che la demielinizzazione acuta nella SM può evolvere senza cellule infiammatorie (Barnett e Prineas, 2004). Gli studi patologici hanno anche rivelato che durante l’evoluzione della placca demielinizzante, le prime modifiche appaiono nelle guaine mieliniche interne, spesso in aree al di fuori della zona di infiammazione, quando le guaine mieliniche esterne sono ancora intatte, un’osservazione che sarebbe incompatibile con una lesione immunologica diretta alla mielina da una patogenesi della malattia cellulo o anticorpo mediata. Gli esami ultrastrutturali hanno anche confermato che l’evidenza strutturale del danno alla mielina nella SM è presente oltre le aree di massima infiammazione (Rodriguez e Scheithauer 1994), confermando che l’infiammazione ed i cambiamenti immunologici nella SM evolvono in dissociazione spaziale con le lesioni demielinizzanti e non possono essere considerate causali.
Diverse caratteristiche istopatologiche chiave nella SM non possono essere spiegate con l’ipotesi della patogenesi infiammatoria diretta alla mielina. La perdita delle fibre nervose retiniche, i primi cambiamenti nella materia grigia, la neurodegenerazione del talamo, il coinvolgimento della sostanza bianca di aspetto normale, la necrosi assonale cronica e le modifiche neuronali ipossiche si verificano spesso in aree lontane dalle alterazioni infiammatorie e dei linfociti infiltrati. Inoltre, l’apoptosi degli oligodendrociti e l’attivazione della microglia sono state riportate nella SM acuta in assenza di linfociti e attivazione dei macrofagi. La perdita assonale è una caratteristica precoce nella SM (Trapp e Nave, 2008), e non ci sono evidenze di un diffuso deposito di IgG o di lesioni complementari attivate degli assoni mielinici e dei neuroni a suggerire che il processo degenerativo nella SM sia una conseguenza del danno tissutale infiammatorio immuno-mediato. Nella SM cronica, non c’è quasi mai alcuna evidenza di infiammazione nella sostanza bianca e grigia diffusamente anormali dove la mielina e la densità assonale sono ridotte. La progressiva perdita di volume del cervello si verifica inesorabilmente dopo un periodo di tempo nella SM cronica e la perdita di volume del cervello si verifica indipendentemente dalla gravità del processo infiammatorio.
Le osservazioni epidemiologiche indicano chiaramente che l’influenza delle variabili cliniche e delle recidive sul decorso irreversibile della disabilità nella SM è limitata al tempo di insorgenza al raggiungimento del precoce deterioramento nel cammino (punteggio EDSS di 4.0) e la successiva progressione della disabilità si verifica in un percorso autoalimento indipendente da variabili cliniche e l’infiammazione ha solo un effetto limitato sulla neurodegenerazione responsabile progressiva disabilità (Confraveux e altri, 2003) che si traduce nella necessità di assistenza alla mobilità (punteggio EDSS di 6,0 e oltre) nei pazienti sintomatici, dopo un tempo medio di 20 anni. L’atrofia del midollo spinale cervicale correla meglio con il deterioramento del cammino nella SM cronica. Il deterioramento cognitivo è riconosciuto in oltre due terzi dei pazienti con SM e la demenza nei pazienti più giovani con malattia secondariamente progressiva, spesso presenta gravi problemi.
La progressione della disabilità nella SM è dovuta al danno assonale e neuronale irreversibile e irreparabile che è una conseguenza inevitabile della storia naturale della malattia. Le alterazioni degenerative sia della materia grigia che bianca sono ben riconosciute anche in fase molto precoce della malattia clinica. Nessun trattamento anti-infiammatorio si è mai dimostrato invertire la progressiva disabilità dalla degenerazione dei neuroni, assoni e sinapsi nel sistema nervoso centrale che sono le caratteristiche patologiche della SM. Il futuro spostamento del paradigma di trattamento nella SM alla precoce prevenzione della malattia con il supplemento di vitamina D e la decelerazione del suo ritmo intrinseco di degenerazione dei tessuti con una terapia neuroprotettiva sarebbe di grande beneficio per tutti i pazienti, indipendentemente dalla loro fenotipi clinici.
Fonte: http://www.comtecmed.com/cony/2013/Uploads/Editor/Chaudhuri%201.pdf
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