L’essere umano è fertile per un periodo molto limitato di tempo e ha una bassa probabilità di concepimento per ciclo, che cala ulteriormente con l’avanzare dell’età. Caratteristiche quasi uniche nel regno animale. La fertilità è quindi un bene prezioso che deve essere preservato.
Quando la prevenzione non è sufficiente, è possibile ricorrere alla procreazione medicalmente assistita (PMA), per sua natura una strategia terapeutica a bassa efficienza.
“Purtroppo stiamo assistendo a un’offerta indiscriminata, anche a coppie che non ne avrebbero bisogno, di test genetici propedeutici ai trattamenti di procreazione assistita, con la promessa di migliorare l’esito dei trattamenti stessi”, afferma il Professor Mario Mignini Renzini, referente medico per gli aspetti clinici dei Centri Eugin in Italia e professore di ginecologia e ostetricia presso l’Università degli Studi di Milano Bicocca. “Le evidenze scientifiche dimostrano invece che tali test andrebbero riservati a casi specifici, poiché il loro utilizzo
estensivo a tutte le coppie rischia di sortire l’effetto opposto a quello promesso, ossia l’eliminazione di embrioni potenzialmente in grado di generare una gravidanza”.
Diagnosi genetica preimpianto (PGT): un aiuto solo in casi specifici
La Diagnosi genetica preimpianto (PGT, Preimplantation Genetic Test) è un insieme di test genetici effettuati per valutare l’eventuale presenza di mutazioni genetiche o anomalie del numero dei cromosomi nell’embrione. Le analisi vengono eseguite su una porzione di cellule dell’embrione allo stadio di blastocisti, ossia lo stadio di sviluppo embrionale raggiunto 5-6 giorni dopo la fecondazione, con diverse finalità:
PGT-A: determina eventuali anomalie numeriche del corredo cromosomico
(aneuploidie).
PGT-M: individua una specifica anomalia monogenica. Tecnica affidabile qualora si
vogliano individuare singole mutazioni, quale quella della fibrosi cistica.
PGT-SR: identifica eventuali anomalie strutturali del corredo cromosomico. Utile alle
coppie in cui uno o entrambi i partner sono portatori di traslocazioni o inversioni
cromosomiche.
Alcuni centri propongono in particolare la PGT-A in maniera indiscriminata ed estensiva a tutte le coppie, promettendo di migliorare i tassi di successo della PMA grazie alla possibilità di selezionare per i trattamenti solo gli embrioni privi di anomalie cromosomiche.
I dati scientifici dimostrano però che questo utilizzo indiscriminato della PGT-A espone molte coppie a rischi concreti di una riduzione della possibilità di ottenere una gravidanza, per tre motivi principali:
1. Se gli embrioni a disposizione della coppia sono pochi, come spesso avviene in caso di pazienti in età avanzata, attendere 5-6 giorni prima di trasferirli in utero, con l’obiettivo di portare gli embrioni allo stadio di blastocisti (indispensabile per effettuare la PGT-A) può comportare una selezione indiscriminata con perdita degli embrioni stessi per gli effetti potenzialmente negativi provocati dall’estensione della coltura in vitro. La
coppia, così, non solo non riesce ad effettuare la PGT-A, ma non ha più embrioni utili per effettuare i trattamenti di PMA.
2. L’effettuazione della PGT-A sull’embrione avviene inoltre con il prelievo bioptico, con un rischio basso ma concreto di danneggiare l’embrione.
3. Mentre una mutazione genetica si replica indistintamente in tutte le cellule, l’aneuploidia può essere assente o presente solo in alcune di esse. La PGT-A analizza solo poche cellule e non l’intera blastocisti, generando circa il 10% di falsi positivi e falsi negativi 1 .
Ciò significa che la strategia di eseguire la coltura a blastocisti e la PGT-A è una soluzione condivisibile solo per quelle pazienti a ottima prognosi, ossia che dispongono più di 8 embrioni 2 in stadio D3 3 .
Per le pazienti con una scarsa risposta ovarica, ossia la maggior parte di quelle che accedono alla PMA, le probabilità cumulative di ottenere una gravidanza sono più elevate procedendo con l’impianto degli embrioni senza attendere che questi raggiungano lo stadio di blastocisti e senza effettuare la PGT-A. Queste pazienti diventano candidate potenziali per la PGT-A solo in caso di poliabortività o ripetuto fallimento dell’impianto.
Qual è quindi la strada per continuare a migliorare i risultati delle tecniche di procreazione assistita?
“Il reale e scientificamente rigoroso futuro della PMA, al di fuori degli aspetti commerciali, prevede una ancora migliore personalizzazione e innovazione dei protocolli di stimolazione dell’ovulazione, specie nelle pazienti a cattiva prognosi, per ottimizzare il recupero ovocitario. È inoltre necessario migliorare la possibilità di diagnosi genetica diretta o indiretta non invasiva e precoce sull’embrione.” Spiega Mignini Renzini. “Abbiamo inoltre la possibilità, grazie anche all’IA, di sviluppare protocolli che consentano il trasferimento precoce degli embrioni in utero,
1 Falsi positivi: le cellule analizzate potrebbero risultare aneuploidi, anche se l’intera struttura cellulare dell’embrione non lo è e l’embrione avrebbe quindi la possibilità di “riparare” questa anomalia, esitando in una gravidanza con prognosi positiva. Falsi negativi: le cellule prelevate potrebbero non avere anomalie, presenti invece nelle altre cellule dell’embrione. La prognosi sarebbe quindi negativa anche a fronte di un esito positivo della PGT-A.
2 Orvieto et al Reproductive Biology and Endocrinology 2022; https://link.springer.com/article/10.1186/s12958-022- 00925-2
3 Gli embrioni in stadio D3 (terzo giorno post-fecondazione) si trovano in una fase di clivaggio (divisione) con un
numero ideale di 6-8 cellule (blastomeri) simmetriche e con frammentazione inferiore al 20-25%.
evitando i potenziali rischi di selezione embrionaria legata al prolungamento della coltura in vitro, che possono essere fatali per gli embrioni e peggiorare le probabilità di successo, specie nelle pazienti a prognosi non ottimale. Infine, analizzare rapidamente i cromosomi del materiale abortivo, tramite test innovativi che permettono di identificare la presenza di un’anomalia cromosomica in caso di interruzione spontanea della gravidanza, è fondamentale per individuare la causa dell'interruzione, spesso di origine genetica. Questo approccio permette di evitare trattamenti medici inutili (add-ons), spiegare le motivazioni alla coppia e guidare
correttamente verso la procreazione medicalmente assistita eterologa, se necessario”. conclude il Prof. Mignini Renzini.
